Hormonas

Principios

Las hormonas son sustancias químicas señalizadoras, sintetizadas por células especializadas en glándulas endócrinas, antes de ser liberadas al torrente sanguíneo. La sangre las transporta hacia los órganos efectores donde ejercerán efectos biológicos y fisiológicos específicos.

a. Sistema de regulación hormonal

Cada hormona es el centro de un sistema de regulación hormonal muy complejo. Las hormonas se sintetizan a partir de precursores y, frecuentemente, se almacenan en células glandulares especializadas antes de ser liberadas al torrente sanguíneo, según se requiera. Algunas son transportadas en asociación con proteínas plasmáticas (transportadores hormonales) a las que se unen en forma reversible. La interconversión química de hormonas en el hígado lleva, generalmente, a su inactivación. Las hormonas y sus productos de degradación se eliminan, finalmente, a través del sistema excretorio, generalmente los riñones.

En los tejidos efectores (blancos) se encuentran las células efectoras que reciben la señal hormonal. Estas células poseen receptores hormonales (macromoléculas capaces de unir sustancias biológicamente activas produciendo, como resultado de esta interacción, una respuesta fisiológica) que unirán las hormonas. La unión de la hormona pasa la información a la célula y desencadena una respuesta.

b. Principios de traducción de una señal hormonal en las células efectoras

Existen dos formas diferentes mediante las que un mensaje puede ser transmitido de una hormona a la célula efectora. Las hormonas lipofílicas entran a la célula y ejercen su efecto, en la mayoría de los casos, sobre el núcleo, mientras que las hormonas hidrofílicas actúan en la membrana celular.

Las hormonas lipofílicas, que incluyen a los esteroides, tiroxina y retinoides, cruzan la membrana plasmática y se unen a receptores específicos dentro de la célula efectora. El complejo hormona-receptor ejerce, luego, su efecto sobre la transcripción de genes específicos en el núcleo (control transcripcional). El aumento o disminución de la síntesis de mARN específicos lleva a una alteración en la cantidad de las proteínas correspondientes. Esto dispara una respuesta celular.

Las hormonas hidrofílicas, que involucran a hormonas derivadas de aminoácidos, peptídicas y proteohormonas, se unen a receptores específicos en el exterior de la membrana celular. Esto dispara la síntesis de los llamados segundos mensajeros dentro de la célula. Son estos segundos mensajeros los que llevarán a cabo la respuesta celular a la acción hormonal.

Más información

La diferencia entre hormonas y sustancias señalizantes, tales como mediadores, neurotransmisores y factores de crecimiento no es particularmente rígida. En muchos casos, estas sustancias comparten modos de síntesis, degradación y acción comunes.

Además de las hormonas clásicas o a larga distancia, existen hormonas tisulares (parahormonas) que solo actúan en las inmediaciones de las células glandulares que las producen. Llegan a su célula efectora por difusión a través del espacio extracelular, antes que por transporte en la sangre. Estas hormonas son abundantes en el tracto digestivo, donde regulan procesos digestivos.

Los mediadores con sustancias señalizantes producidas por diferentes tipos celulares, antes que ser formados en células glandulares especializadas. Luego de su liberación, pueden tener efectos símil-hormona en las inmediaciones. Los más importantes son la histamina y las prostaglandinas.

Las neurohormonas y neurotransmisores son sustancias señalizantes producidas y liberadas por las células nerviosas.

Niveles plasmáticos y jerarquía hormonal

a. Efectos endocrinos, paracrinos y autocrinos

Las hormonas transfieren señales moviéndose de su sitio de síntesis a su sitio de acción. Generalmente se transportan en la sangre. En este caso, se dice que poseen un efecto endocrino, por ejemplo la insulina. Por el contrario, las hormonas tisulares, cuyas células efectoras están inmediatamente adyacentes a las células glandulares que las producen, poseen un efecto paracrino, por ejemplo las hormonas del tracto gastrointestinal. Cuando las moléculas señalizantes ejercen su efecto en la misma célula que las produjo, se dice que poseen un efecto autocrino, por ejemplo las prostaglandinas. La insulina, formada en las células B pancreáticas, posee tanto efectos endocrinos y paracrinos. Muchas hormonas presentan efectos duales como estos. En la regulación del metabolismo de la glucosa y de los lípidos, la insulina actúa como una hormona endocrina, mientras que emplea un mecanismo paracrino para inhibir la formación y liberación de glucagon por las células A vecinas en los islotes pancreáticos.

b. Dinámica de los niveles plasmáticos

La concentración sanguínea de las hormonas que actúan como sustancias señalizantes es muy baja (entre 10^-7 y 10^-12 M). Sin embargo, estas concentraciones pueden mostrar variaciones considerables. Los niveles hormonales varían periódicamente en ciclos o ritmos, los que dependen del momento del día, mes o año o del ciclo sexual. Otras hormonas se liberal al torrente sanguíneo de una manera irregular. Esto lleva a cambios episódicos o pulsátiles en la concentración de la hormona en sangre. La concentración plasmática de otros hormonas se encuentra regulada por eventos. Estas hormonas son liberadas como parte de la respuesta del organismo a condiciones alteradas dentro o fuera del cuerpo.

La concentración hormonal en sangre se encuentra regulada de manera muy precisa. Esto se consigue por una síntesis y liberación controladas. Las velocidades de estos procesos están determinadas por simples lazos de retroalimentación ("feedback") o por una jerarquía de efectos.

c. Circuito regulatorio

La síntesis y liberación de la insulina por las células B del páncreas es estimulada por los altos niveles sanguíneos de glucosa (> 5 mM). La liberación de insulina estimula la incorporación y utilización de glucosa por las células del músculo y tejido adiposo. Como resultado, los niveles de glucosa disminuyen a sus valores normales (5 mM) y cesa la liberación de insulina.

d. Jerarquía hormonal

Es muy común, para diferentes sistemas hormonales, que se encuentren asociados entre ellos. En algunos casos, forman una jerarquía. El ejemplo más importante es el llamado eje hipotalámico-hipofisario, que se encuentra controlado por el sistema nervioso central. Las células nerviosas del hipotálamo reaccionan a estímulos positivos o negativos del sistema nervioso liberando activadores o inhibidores, llamados liberinas (hormonas de liberación) o estatinas, respectivamente. Las neurohormonas viajan a través de vasos sanguíneos cortos a la adenohipófisis donde estimularán (liberinas) o inhibirán (estatinas) la biosíntesis y liberación de trofinas. Las trofinas, u hormonas glandotróficas, estimularán, luego, glándulas periféricas para la síntesis de hormonas glandulares. Finalmente, estas hormonas glandulares ejercerán su acción sobre las células efectoras. Las hormonas glandulares, generalmente, inhiben la síntesis o secreción de otras hormonas en la cascada regulatoria. Esta retroalimentación, generalmente negativa, afecta las concentraciones de las hormonas más arriba en la jerarquía.

Muchas hormonas importantes son parte de tales ejes hormonales, por ejemplo cortisol, tiroxina, estradiol, progesterona y testosterona.

Hormonas lipofílicas

Existen muchas hormonas y sustancias similares a hormonas, por ejemplo en el hombre ya se han encontrado más de 100. Desde el punto de vista de la bioquímica, tiene sentido una clasificación de estas hormonas en lipofílicas e hidrofílicas, debido a que refleja las diferencias entre sus mecanismos de acción.

Las hormonas lipofílicas son relativamente pequeñas (300-800 Da). Se disuelven pobremente en medio acuoso y no se acumulan en las células glandulares. Por el contrario, se liberan directamente luego de su biosíntesis (una excepción es la tiroxina). Durante su transporte en la sangre, están unidas a proteínas plasmáticas específicas (transportadores hormonales). Todas las hormonas lipofílicas comparten un modo de acción común, se unen a receptores intracelulares y, por lo tanto, afectan la transcripción.

Ejemplos son: progesterona, estradiol, testosterona, cortisol, aldosterona, calcitriol, iodotironinas.

Hormonas hidrofílicas

Las hormonas hidrofílicas y las sustancias similares derivan de aminoácidos, o son péptidos o proteínas compuestas por aminoácidos. Usualmente se acumulan en cantidades significantes en las células glandulares y se liberan de una manera controlada. La mayoría no requiere de transportadores en sangre (excepto oxitocina, vasopresina, somatomedinas y calcitonina). Las hormonas hidrofílicas ejercen sus efectos uniéndose a receptores en la membrana celular.

Mecanismos de acción

a. Mecanismo de acción de hormonas lipofílicas

Las sustancias apolares con función señalizadora son las hormonas esteroides, tiroxina y ácido retinoico (vitamina A). Su principal sitio de acción en el núcleo de la célula efectora.

En la sangre, las hormonas lipofílicas se encuentran unidas a proteínas transportadoras. Sin embargo, solamente las moléculas de hormona libres pueden atravesar la membrana celular. Esto puede ocurrir por simple permeación o por difusión facilitada. No se conoce, aún, cómo llegan las hormonas esteroides al núcleo, lugar donde la mayoría de ellas encuentra a sus receptores.

Las células efectoras para las hormonas esteroides poseen un pequeño número de receptores hormonales (generalmente 10³-10⁴ moléculas por célula) que muestran una alta afinidad (Kd = 10^-8 - 10^-10 M), así como un alto nivel de especificidad por sus ligandos hormonales. La unión de la hormona lleva a un cambio conformacional en la proteína receptora que genera las siguientes respuestas: una proteína de shock térmico (hsp-90) se disocia del receptor, lo que permite una dimerización del mismo que, a su vez, aumenta su afinidad por la secuencia de ADN que lo reconoce.

El evento clave que desencadena la respuesta de la célula a la hormona es la unión del dímero de receptores a la doble cadena del ADN. Este complejo se une a cortas secuencias de nucleótidos, conocidas como elementos respondedores a hormona (HRE). Estos son secuencias de ADN palindrómicas que actúan como elementos amplificadores en la regulación de la transcripción. Diferencias entre las secuencias de los diversos HREs proveen la especificidad en la interacción entre el complejo hormona-receptor y el HRE, es decir que solamente un HRE es reconocido por un complejo hormona-receptor. Sin embargo, el mismo HRE puede controlar diferentes genes, dependiendo de la presencia de otros factores de transcripción. Esto explica por qué la misma hormona puede estimular respuestas diferentes en tejidos diferentes.

La unión de un dímero de receptor hormonal a una secuencia amplificadora resulta en un aumento en la transcripción del gen correspondiente. La activación de la transcripción puede ocurrir como resultado de una alteración en la estructura del nucleosoma o a través de una interacción directa del dímero del receptor con el complejo transcripcional (ARN polimerasa y diversos factores proteicos). El efecto final de la hormona en la célula es la alteración de la cantidad de especies de ARNm específicas que codifican para proteínas claves que afectan las funciones celulares.

b. Receptores para hormonas lipofílicas

Existe un alto grado de similitud entre los receptores para las diversas hormonas lipofílicas. Todos pertenecen a una única superfamilia proteica. Los receptores contienen diferentes dominios con tamaños y funciones variados. Cada receptor posee un dominio regulatorio, un dominio de unión al ADN, un dominio corto que lo lleva hacia el núcleo y un dominio de unión a la hormona. Los mayores grados de homología entre diferentes receptores se encuentran en el dominio de unión al ADN. En esta región, los receptores hormonales poseen agrupaciones repetidas del aminoácido cisteína. Estos residuos de cisteína pueden coordinar iones Zn²⁺ y formar los conocidos "dedos de cinc".

Las proteínas que poseen "dedos de cinc" forman un grupo de factores de transcripción que no solamente incluyen receptores para hormonas esteroides, tiroxina y ácido retinoico, sino también al receptor que une la toxina ambiental dioxina, la proteína que es producto del oncogen erb-A y una larga lista de otros factores, cuyos ligandos no se conocen aún.

Es posible sintetizar compuestos que, sin ser idénticos a la hormona de interés, se unen a su receptor. Si la unión de este ligando desencadena el mismo efecto que la hormona natural, se dice que es una agonista hormonal. Un ejemplo está dado por los anticonceptivos orales, que contienen agonistas de estrógenos y progesterona. Por el contrario, un antagonista hormonal, es un compuesto que se une al receptor pero no desencadena un efecto hormonal, es decir que bloquea el efecto de la hormona endógena.

c. Mecanismo de acción de hormonas hidrofílicas

La mayoría de las sustancias señalizadoras hidrofílicas no son capaces de atravesar la membrana celular. La transmisión de la señal al interior celular ocurre a través de receptores localizados en la membrana (transducción de señal). Los receptores son proteínas integrales de membrana que unen la sustancia señal en el exterior de la membrana y sufren una alteración en su estructura que dispara la liberación de una segunda señal en el interior de la membrana. Estos receptores pueden clasificarse en tres tipos diferentes.

1- Receptores tipo I poseen actividad enzimática. En muchos casos contienen dominios intracelulares con actividad de tirosina quinasa. Estos dominios son activados por la unión de la hormona a la parte extracelular del receptor y, luego, fosforilan residuos de tirosina en otras proteínas. Además, el receptor se fosforila, generalmente, a sí mismo. Otras proteínas se unen a los residuos de tirosina fosforilados, se activan y transmiten la señal a otras partes de la célula. Ejemplos de este tipo de receptores son los receptores para insulina y diversos factores de crecimiento.

2- Receptores tipo II son canales iónicos. La unión de la sustancia señal causa una inmediata apertura del canal, permitiendo que iones específicos, por ejemplo Na⁺, K⁺ o Cl^-, atraviesen. La célula responde a los cambios en la concentración intracelular iónica resultante de formas específicas. Este es el mecanismo por el que actúan los neurotransmisores, tales como la acetilcolina y el GABA.

3- Receptores tipo III son proteínas con siete regiones transmembrana que transfieren su señal a una familia de proteínas que unen nucleótidos de guanina, las llamadas proteínas G. Muchas hormonas hidrofílicas utilizan este camino de transducción.

a. Transducción de señal por proteínas G

Las proteínas G son heterotrímeros compuestos por tres clases diferentes de subunidades: a, b, g. La subunidad a puede unir los nucleótidos GTP o GDP. En estado inactivo o de reposo, el GDP está unido a la proteína G. Cuando una sustancia señal interactúa con el receptor en membrana, este último sufre una modificación conformacional que le permite asociarse a una proteína G en la superficie interna de la membrana. Esta interacción causa un intercambio del GDP unido por GTP. El receptor libera, luego, a la proteína G activa quien, subsiguientemente, se disocia en las subunidades a y el dímero bg. Luego de algún tiempo, la subunidad a liberada hidroliza el GTP unido a GDP y retorna a su estado inicial de reposo. Antes de que esto ocurra, sin embargo, el complejo GTP activado desencadena la formación de un segundo mensajero. Existen cuatro alternativas para que esto ocurra, dependiendo del tipo de proteína G.

1. La subunidad a activa una adenilato ciclasa ubicada en la membrana que convierte ATP en AMPc (segundo mensajero). Como resultado, la hormona aumenta los niveles intracelulares de AMPc. Algunas proteínas G no activa sino que inhiben a la adenilato ciclasa.

2. La subunidad a estimula una fosfodiesterasa específica para GMPc. Esta enzima incrementa la velocidad de hidrólisis del GMPc, llevando a una disminución en la concentración de este nucleótido cíclico.

3. La subunidad a se une a un canal iónico resultando en la apertura de ese canal.

4. La subunidad a activa una fosfolipasa la que, subsecuentemente, hidroliza a lípidos de la membrana. La más importante de estas enzimas es la fosfolipasa C. Su sustrato, el fosfatidil inositol bifosfato) es hidrolizado a inositol trifosfato (IP₃) y diacilglicerol. Ambos productos pueden actuar como segundos mensajeros. El hidrofílico IP₃ va al retículo endoplásmico donde estimula la liberación de calcio desde su almacenaje. El lipofílico diacilglicerol, por su lado, permanece en la membrana y activa a la proteína quinasa C la que, en presencia de calcio, fosforila residuos de serina y treonina de diversas proteínas, alterando sus actividades.

Segundos mensajeros

a. Metabolismo y función del AMPc

El nucleótido cíclico AMPc es sintetizado por la adenilato ciclasa la que cataliza la ciclización del ATP para dar AMPc y pirofosfato. La hidrólisis subsecuente del pirofosfato envía el equilibrio de la reacción de adenilato ciclasa hacia la derecha, haciéndola prácticamente irreversible. La degradación del AMPc a AMP está catalizada por una fosfodiesterasa la que es inhibida por una alta concentración de xantinas metiladas, tales como la cafeína.

La actividad de la adenilato ciclasa está regulada por proteínas G. La mayoría de las proteínas G estimulan a la ciclasa y, por lo tanto, aumentan el nivel de AMPc. Sin embargo, existen proteínas G inhibitorias.

Mecanismo de acción

El AMPc es un efector alostérico de la proteína quinasa A. La forma inactiva de esta enzima es un tetrámero. Dos subunidades catalíticas se encuentran bloqueadas por dos subunidades regulatorias. Cuando el AMPc se une a las subunidades regulatorias, se disocia el tetrámero y las subunidades catalíticas se activan. La enzima activa fosforila residuos de serina en diversos componentes. La fosforilación de proteínas "blanco" resulta en activación (fosforilasa quinasa, por ejemplo) o inhibición (por ejemplo con la sintetasa de glicógeno).

Existen diversos niveles de control involucrados en la terminación de la respuesta, en el "apagado" de la acción de un segundo mensajero. La hormona se disocia de su receptor, la proteína G retorna a su estado de reposo, como resultado de la hidrólisis de GTP a GDP y la fosfodiesterasa degrada el AMPc a AMP. La declinación resultante en los niveles, tan rápida, causa un retorno rápido de la proteína quinasa A a su estado tetramérico, inactivo.

b. Papel del Ca²⁺

En el citoplasma, la concentración de Ca²⁺ es, generalmente, muy baja (alrededor de 0.1 mM). Estos niveles bajos se mantienen por "bombas" de calcio dependiente de ATP. Las moléculas "señal" pueden disparar una elevación rápida en los niveles de calcio en el citoplasma, como resultado de la apertura de canales de calcio en la membrana plasmática o en las membranas de las organelas que almacenan calcio dentro de la célula. Para estas hormonas el calcio es el segundo mensajero.

Muchos de los efectos del calcio están mediados por calmodulina. La calmodulina es una proteína pequeña (17 kDa) que se encuentra en la mayoría de las células animales. Su estructura tridimensional está caracterizada por dos dominios compactos conectados por una hélice. Calmodulina posee 148 aminoácidos. Una vez que el calcio se unió, la calmodulina se activa y entra en interacciones regulatorias con otras proteínas, especialmente enzimas. Este es el mecanismo por el que calcio y calmodulina regulan la actividad de proteína quinasas, bombas iónicas, degradación de glucógeno, contracción muscular, etc.

Las siguientes moléculas se consideran segundos mensajeros: AMPc, GMPc, DAG (diacilglicerol), IP3 (inositol trifosfato), calcio y ácido araquidónico. Poseen ciertas características comunes:

· Los segundos mensajeros aparecen vía reacciones de cascada.

· Sus concentraciones intracelulares están reguladas estrictamente por señales extracelulares, por ejemplo hormonas, neurotransmisores, mediadores, factores de crecimiento, olores o luz.

· La formación de segundos mensajeros permite una amplificación de la señal, es decir que la unión de una hormona a un único receptor puede activar más de 10 proteínas G las que, a su vez, pueden llevar a una cantidad 10 a 100 veces mayor de segundos mensajeros.

· La transducción de múltiples señales vía el mismo segundo mensajero permite la integración de efectos.

Acción hormonal en invertebrados

Se han identificado células endocrinas, en particular neurosecretoras, en todos los grupos de invertebrados, incluyendo a los celenterados primitivos. En la Hidra, por ejemplo, las neuronas secretan lo que parece ser una hormona de crecimiento durante la etapa de regeneración y crecimiento. Esto no es, tal vez, sorprendente dado que los invertebrados comprenden la mayor cantidad de especies animales sobre la tierra y su suceso se basa, al menos en parte, en sistemas endocrinos relativamente sofisticados. Las acciones hormonales se han estudiado en un número limitado de especies invertebradas, típicamente aquellas con sistemas particularmente accesibles.

Los insectos caen dentro de dos categorías, basándose en su perfil de desarrollo: hemimetábolos exhiben una metamorfosis incompleta y los holometábolos que exhiben una metamorfosis completa. El ciclo vital de los insectos hemimetábolos, incluyendo los hemípteros, ortópteros (grillos y langostas) y los dictiópteros (cucarachas), comienza con el desarrollo del huevo a un estado de ninfa inmaduro. La ninfa come y crece y pasa por varias mudas, reemplazando el viejo exoesqueleto por uno más blando que se expande a un tamaño mayor antes de endurecerse. El último estado de ninfa da origen al estado adulto. El desarrollo de los insectos holometábolos, incluyendo a los dípteros (moscas), lepidópteros (mariposas y polillas) y coleópteros (escarabajos), es más complejo. El huevo se desarrolla en una larva que atraviesa varios estados. La larva se especializa en comer y, por lo tanto, es el estado de insecto que causa el mayor daño a los cultivos. El último estado larval muda a pupa, un estado en el que tiene lugar una extensa reorganización para dar lugar a la forma adulta. El adulto, que muestra muy poca semejanza morfológica con la pupa o estados previos, es el estado reproductivo y, en algunas especies, no se encuentra siquiera equipado para alimentarse.

Los primeros experimentos que demostraron un probable control endocrino del desarrollo de los insectos, fueron realizados entre 1917 y 1922 por S. Kopec, quien ligó los últimos estados de larva de una polilla a diversos tiempos durante estos estados. Encontró que cuando la ligadura se producía antes de un cierto período crítico, la larva pasaría a pupa antes de la ligadura pero permanecería larva luego de la ligadura. Cortando el cordón nervioso no veía efecto por lo que concluyó que, una sustancia circulante inductora del estado de pupa, se originaba en un tejido localizado en la porción anterior de la larva. Analizando diversos tejidos, Kopec encontró que la remoción del cerebro impedía el cambio a pupa y que la reimplantación del cerebro permitía que prosiguiese otra vez. Subsecuentemente, se encontró que una neurohormona secretada por las células en el cerebro estimulaba a las glándulas protorácicas, el tejido que elabora la hormona inductora de la muda. De esta manera, ligando en la posición posterior a las glándulas torácicas, luego de su activación por la hormona derivada del cerebro, se previene el cambio a pupa del abdomen. El cambio a pupa puede ser iniciado implantando glándulas torácicas activadas en el abdomen aislado.

La estructura de los insectos los hace particularmente útiles para demostrar el control humoral de la muda y metamorfosis. Por ejemplo, es posible llevar a cabo experimentos de parabiosis prolongados en los que dos insectos o dos partes de un insecto se mantienen unidas de manera que comparten una misma circulación, intercambiando fluidos corporales. Ventanas hechas de un vidrio muy delgado permiten observar los cambios de desarrollo en los tejidos de las diferentes partes.

Se conocen cinco hormonas principales, tres de ellas producidas por células neurosecretoras, que controlan el desarrollo en insectos:

Hormona	Tejido de origen	Estructura	Tejido efector	Acción primaria	Regulación
Bursicona	Células neurosecretoras en el cerebro y cordón nervioso.	Proteína (PM 40000).	Epidermis	Promueve el desarrollo de la cutícula; induce el bronceado de la cutícula de los adultos que recién mudaron.	Estímulos asociados con la muda promueven la secreción.
Ecdisona (hormona de la muda)	Glándulas protorácicas, folículo ovárico.	Esteroide	Epidermis, grasa corporal, discos imaginales.	Aumenta la síntesis de ARN, proteínas, mitocondrias y retículo endoplásmico; promueve la secreción de nueva cutícula.	La PTTH estimula su secreción.
Hormona ecdisona	Células neurosecretoras en cerebro.	Péptido	Sistema nervioso.	Induce la emergencia del adulto desde pupa.	"Reloj" endógeno.
Protorácico trofina (PTTH)	Células neurosecretoras del cerebro.	Proteína pequeña (PM 5000)	Glándula protorácica.	Estimula la liberación de ecdisona.	Diversos estímulos ambientales e internos (fotoperíodo, temperatura, cantidad de individuos) promueven su secreción; la JH inhibe su liberación en ciertas especies.
Hormona juvenil (JH)	Corpus allatum	Derivado de ácidos grasos.	Epidermis, folículos ováricos, glándulas sexuales accesorias, grasa corporal.	En la larva, promueve la síntesis de estructuras larvales e inhibe la metamorfosis. En adulto, estimula la síntesis y captación de ciertas proteínas, activa los folículos ováricos y las glándulas sexuales accesorias.	Factores estimulatorios e inhibitorios desde el cerebro son los que controlas su secreción.

Hormonas que estimulan el desarrollo en insectos:

· Hormona protorácico trofina (PTTH): es una neurohormona producida por células neurosecretoras que poseen sus cuerpos celulares en la pars intercerebralis del cerebro. La PTTH parece ser una proteína pequeña con un peso molecular de alrededor de 5000.

· La hormona juvenil es sintetizada y liberada desde una zona cerebral llamada corpora allata; son glándulas apareadas no neuronales análogas, en cierta medida, a la glándula pituitaria. En insectos pueden encontrarse varios análogos de la hormona juvenil; todos poseen una estructura de ácido graso modificado.

· Ecdisona, producida por las glándulas protorácicas, es sintetizada a partir del colesterol. Estructuralmente es muy semejante a las hormonas esteroides de los vertebrados, pero contiene más grupos hidroxilo.

· La hormona de eclosión, una neurohormona peptídica, es liberada por células neurosecretoras cuyos terminales se encuentran en la zona corpora cardiaca, que son órganos neurohemales apareados en la parte inmediata posterior del cerebro.

· Bursicona, también una neurohormona, es producida por otras células neurosecretoras del cerebro y cordón nervioso. Es una proteína con un peso molecular de alrededor de 40000.

La PTTH es transportada por vía axoplásmica a lo largo de axones de las células neurosecretoras hacia depósitos de almacenamiento, u órganos neurohemales, formados por los terminales axonales. El corpus cardiacum parecía ser el órgano neurohemal que almacenaba y liberaba a la PTTH, pero evidencias más recientes obtenidas a partir de la polilla del tabaco, Manduca sexta, indicaron que los axones de las células cerebrales neurosecretoras productoras de PTTH pasaban a través del corpus cardiacum y finalizaban dentro del corpus allatum, localizado en la terminal posterior del corpus cardiacum. De esta manera, parece ser el corpus allatum el sitio en el que los terminales neurosecretores liberan PTTH al torrente sanguíneo. Queda por establecerse si esto es cierto para todos los insectos.

Luego de su liberación a la sangre, PTTH activa a la glándula protorácica para sintetizar y secretar el factor inductor de la muda, la a-ecdisona. Los insectos requieren colesterol en sus dietas para sintetizar esta hormona esteroide. Se piensa que la ecdisona es una prohormona convertida a la forma fisiológicamente activa, 20-hidroxiecdisona (b-ecdisona), en tejidos periféricos.

La hormona juvenil, actuando en conjunto con la b-ecdisona, promueve la retención de las características inmaduras (juveniles) de la larva, retrasando la metamorfosis hasta que el desarrollo larval sea completo. La presencia de hormona juvenil en el estado de ninfa temprano fue demostrada a mediados de 1930 con los experimentos de V. B. Wigglesworth, en los que el acoplamiento parabiótico de un estado de ninfa temprano a uno tardío prevenía la maduración de este último hacia la adultez. La concentración circulante de hormona juvenil es máxima en los estadios tempranos de la larva y bajan a un mínimo al final del período de pupa. La metamorfosis al estado adulto ocurre cuando la hormona juvenil desaparece de la circulación. La concentración vuelve a aumentar en el adulto reproductivamente activo. En los machos de algunas especies de insectos, la hormona juvenil promueve el desarrollo de los órganos sexuales accesorios; en muchas hembras de insectos, induce la síntesis del "saco vitelino" ("yolk") y promueve la maduración de los huevos.

De esta manera, el desarrollo normal de un insecto depende de un ajuste preciso de las concentraciones de hormona juvenil en cada etapa. El papel de esta hormona es, en alguna medida, análogo al de las hormonas tiroideas en la regulación del desarrollo anfibio. En ambos casos, una perturbación en la relación entre concentración hormonal y estadio de desarrollo, lleva a un desarrollo anormal. Debido a su potencia para prevenir la maduración de los insectos, la hormona juvenil y sus análogos sintéticos son medios promisorios, no tóxicos y ecológicamente sensibles para combatir a los insectos y contra los cuales es muy difícil que desarrollen resistencia.

Durante el desarrollo y crecimiento de los insectos, la epidermis sufre cambios conspicuos incluyendo la producción de cutícula, la cobertura externa de quitina. Por lo tanto, debe prestarse atención particular a la producción de la nueva cutícula, su oscurecimiento y la pérdida de la vieja durante la muda. Las hormonas PTTH, juvenil y la b-ecdisona, están todas involucradas en el comienzo de la muda. La ecdisona, secretada por las glándulas protorácicas en respuesta a la estimulación por PTTH, actúa sobre la epidermis para iniciar la producción de la nueva cutícula, que comienza con apolisis, el desprendimiento de la vieja cutícula de las células epidérmicas subyacentes. Las células epiteliales comienzan, luego, a sintetizar el material para la nueva cutícula, mientras que la antigua es parcialmente digerida por las enzimas del fluido de la muda, secretado por la epidermis. A mayores concentraciones de hormona juvenil, se forma un tipo de cutícula larval, mientras que a concentraciones bajas, se produce un tipo de cutícula adulta y siguen otros eventos de metamorfosis.

Dos hormona adicionales, la hormona de eclosión y la bursicona, son responsable de promover la fase terminal del proceso de muda. La pérdida de la cutícula de la pupa, llamada ecdisis, es disparada por la hormona de eclosión, al menos en ciertas especies holometábolas. La cutícula suave y pálida de un insecto que recién ha mudado, se expande por movimientos respiratorios del insecto al próximo tamaño, antes de endurecerse, o se oscurece, bajo la influencia de la bursicona.

Las interacciones hormonales que regulan la metamorfosis de la Hyalophora cecropia, un insecto holometábolo, se resumen tal como sigue.

La liberación de PTTH inicia el estado de larva y estimula a la glándula protorácica para secretar a la hormona ecdisona (hormona de muda). El crecimiento continúa a través de una serie de estadios, que permanecen como larva hasta que la concentración de hormona juvenil permanece por encima de un mínimo. Este proceso de crecimiento y muda se completa, generalmente, en cuatro o cinco estadios, durante los cuales la concentración de hormona juvenil declina progresivamente. Una vez que los efectos de la hormona juvenil desaparecen, la larva muda al estadio de pupa. La pupa es el estadio en que la polilla, por ejemplo, permanece durante el invierno. La exposición prolongada al frío estimula la liberación de hormona PTTH en la pupa, induciendo la liberación de ecdisona; en ausencia de hormona juvenil, la ecdisona induce el desarrollo de la pupa al estado de polilla adulta.